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全球首个在体CRISPR基因编辑临床试验正式启动!


艾尔建与基因组编辑公司Editas Medicine近日联合宣布眼科基因编辑疗法AGN-151587(EDIT-101)的I/II期临床研究BRILLIANCE(NCT03872479)已开始进行患者注册。这一临床试验旨在检验基于CRISPR的基因编辑疗法AGN-151587在治疗Leber先天性黑朦10(LCA10)患者时的安全性,耐受性和疗效。新闻稿指出,这是世界上第一项CRISPR基因编辑在人体内进行的临床试验。
 
Leber先天性黑朦(LCA)是一组遗传性视网膜退行性疾病,由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明最常见的原因,全球每10万名婴儿中就有2至3人患有先天性失明。LCA的症状出现在出生的最初几年,会导致严重的视力丧失或潜在的失明,目前尚无任何上市疗法。随着基因治疗相关技术的发展,LCA患者终于有了被治愈的希望。
 
LCA最常见的形式是LCA10,由CEP290基因突变引起的单基因性疾病,占全部LCA病例的约20% - 30%。
 
AGN-151587(EDIT-101)是一款基于CRISPR技术的基因编辑疗法,它将编码Cas9的基因和两个指导RNA(gRNA )装载进AAV5病毒载体。AGN-151587将通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近,将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时,gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变,从而改善感光细胞功能,为患者带来临床益处。由于Cas9由光受体特异性GRK1启动子控制,因此该系统只在感光细胞内发生基因编辑,从而将潜在副作用最小化。
 
 
AGN-151587的结构及作用模式
 
BRILLIANCE是一项多中心、开放标签研究,将评估AGN-151587治疗大约18例患者的安全性、耐受性和疗效。入组患者包括各种视力范围的儿童(3-17岁)和成人LCA10患者,这些患者经基因筛查存在涉及CEP290基因26号内含子c.2991+1655A>G的纯和或复合杂合突变,感光检查的最佳矫正视力至0.4logMAR。研究中,患者在玻璃体切除术后,将接受一只眼睛经视网膜下注射单剂量AGN-151587。首例患者治疗预计在2019年下半年进行。
 
通过病毒载体递送的基因疗法已经证明在眼科疾病中是成功的。Spark Therapeutics的Luxturna治疗LCA的另一种亚型LCA2,由RPE65基因突变引起。目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期,其适应证包括遗传性视网膜疾病(IRD),如视网膜色素变性(RP)和LCA,以及年龄相关性黄斑变性(AMD)和葡萄膜黑色素瘤等。