艾尔建与基因组编辑公司Editas Medicine近日联合宣布眼科基因编辑疗法AGN-151587（EDIT-101）的I/II期临床研究BRILLIANCE（NCT03872479）已开始进行患者注册。这一临床试验旨在检验基于CRISPR的基因编辑疗法AGN-151587在治疗Leber先天性黑朦10（LCA10）患者时的安全性，耐受性和疗效。新闻稿指出，这是世界上第一项CRISPR基因编辑在人体内进行的临床试验。
Leber先天性黑朦（LCA）是一组遗传性视网膜退行性疾病，由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明最常见的原因，全球每10万名婴儿中就有2至3人患有先天性失明。LCA的症状出现在出生的最初几年，会导致严重的视力丧失或潜在的失明，目前尚无任何上市疗法。随着基因治疗相关技术的发展，LCA患者终于有了被治愈的希望。
LCA最常见的形式是LCA10，由CEP290基因突变引起的单基因性疾病，占全部LCA病例的约20% - 30%。
AGN-151587（EDIT-101）是一款基于CRISPR技术的基因编辑疗法，它将编码Cas9的基因和两个指导RNA（gRNA ）装载进AAV5病毒载体。AGN-151587将通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。由于Cas9由光受体特异性GRK1启动子控制，因此该系统只在感光细胞内发生基因编辑，从而将潜在副作用最小化。
AGN-151587的结构及作用模式
BRILLIANCE是一项多中心、开放标签研究，将评估AGN-151587治疗大约18例患者的安全性、耐受性和疗效。入组患者包括各种视力范围的儿童（3-17岁）和成人LCA10患者，这些患者经基因筛查存在涉及CEP290基因26号内含子c.2991+1655A＞G的纯和或复合杂合突变，感光检查的最佳矫正视力至0.4logMAR。研究中，患者在玻璃体切除术后，将接受一只眼睛经视网膜下注射单剂量AGN-151587。首例患者治疗预计在2019年下半年进行。
通过病毒载体递送的基因疗法已经证明在眼科疾病中是成功的。Spark Therapeutics的Luxturna治疗LCA的另一种亚型LCA2，由RPE65基因突变引起。目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括遗传性视网膜疾病(IRD)，如视网膜色素变性(RP)和LCA，以及年龄相关性黄斑变性(AMD)和葡萄膜黑色素瘤等。
