搜索

企业面貌     加入学习     在线留言     招贤纳士      联系方式     活动报名

科研服务

 


我们的产品

微信公众号

传真:+8625-58603278
邮箱:
njfish365@163.com
地址:南京市江北新区永宁街道琥珀路1号
浦口经济开发区低碳谷

版权所有:南京尧顺禹生物科技有限公司      备案号:苏ICP备12063614号-2     网站建设:中企动力  南京

关于我们    

基因组编辑相关试剂     斑马鱼研究相关试剂与耗材     
水生模式动物斑马鱼活体材料

斑马鱼专业服务     细胞建系服务     大小鼠基因编辑服务     个性化服务

搜索
搜索

“水中小白鼠”斑马鱼,加速药物研发

浏览量

随着斑马鱼全基因组和人类基因组相关性比对分析工作的完成,斑马鱼在人类疾病未知基因研究、疾病表型分析以及通过高通量体内药物筛选平台开发潜在治疗药物方面发挥了重要作用。

斑马鱼模型良好的生物学特性使其很适合高通量和高内涵药物筛选, 是传统药物开发模式的重要补充。利用斑马鱼快速筛选候选药物的活性和副作用,可以在药物开发的极早期降低开发风险,大幅节省成本,缩短药物开发周期,提高成功率

斑马鱼可用于药物研发的多个阶段,如靶点确认(基因功能研究),高通量药效学与安全性筛选,先导物优化,药物毒性与安全性评价,老药新用(临床新适应症开发)等,如下图所示。

斑马鱼在药物研发中的应用(图片来自内部资料)

靶点确认

靶点确认是药物研发的起点和依据,需要体外和体内的实验性验证。在斑马鱼中可以通过基因敲除对特定靶点进行必要评价,这部分属于功能研究,可以看我们下一期的斑马鱼应用介绍哦。

药效学筛选和安全性评价

斑马鱼良好的生物学特性(见参考阅读)使其很适合高通量和高内涵药物筛选, 是传统药物开发模式的重要补充。利用斑马鱼快速筛选候选药物的活性和副作用,可以在药物开发的极早期降低开发风险,大幅节省成本,缩短药物开发周期,提高成功率。

例如药物研发过程中,不是所有合成或者分离出来的化合物都能有理想的活性,往往需要对大批量的药物库逐步进行筛选,这时可以通过斑马鱼高通量筛选(High Throughput Screening,HTS)快速选出有活性的化合物(先导化合物),指导后续研发工作。

不同模型在药物筛选中的应用(图片来自文献 ref 1)

此外通过斑马鱼实验在早期能快速发现安全性不佳(干扰胚胎发育、引起表型变化等)的候选化合物,可以有效降低后期研发失败风险和成本,美国食品药品监督管理局(FDA)已经越来越多地应用斑马鱼对临床前药物进行安全性与毒理性评价。

如美国FDA国际毒理研究中心(NCTR)评价氯胺酮(ketamine,一种被美国FDA严格管制的儿科麻醉剂)对斑马鱼心血管和神经系统的毒性,结果发现氯胺酮能够降低斑马鱼的心率,减少斑马鱼的运动神经元数量(见下图,神经元标记为绿色),和人类临床试验完全一致。

氯胺酮(ketamine)对心血管系统和神经系统的毒性(图片来自FDA网站)

老药新用

老药新用也是当今制药公司开发药物的一种有效捷径,而利用斑马鱼模型进行老药新用(临床新适应症筛选)具有很强的优势。

2011年,哈佛大学Leonard I. Zon的实验室利用斑马鱼模型成功的从2000个FDA已许可的上市药物中,筛选出一个强效的治疗黑色素瘤的药物Leflunomide(来氟米特)。Leflunomide通过靶向抑制双氢乳清酸酯脱氢酶(Dihydroorotatedehy-drogenase, DHODH)来抑制神经脊细胞发育,进而抑制黑色素瘤的生成。随后,在裸小鼠黑色素瘤移植模型的药效学实验中证实,单用Leflunomide或者与PLX4720联用,均表现出良好的抗黑色素瘤生长效果(ref3)。目前Leflunomide已被美国FDA批准进入I/II期临床实验,与Vemurafenib联合用药治疗黑素瘤(ClinicalTrials.govIdentifier: NCT01611675)。

应用扩展

斑马鱼在药物研发中应用广泛,不仅可以适用于多种药物种类,还能进行多种类型的药效学评价和安全性评价!

药物类型

药物包括中药,天然产物,小分子药和成品药物(新适应症开发)。

药效学评价涉及领域

肿瘤、眼科、骨科、耳科、中枢神经、消化系统、脂质代谢、皮肤色素、组织再生、免疫与炎症等。

安全性评价分类

急性毒性(LC50)、皮肤和肌肉毒性、胚胎毒性(OECD 标准)、听毒性、发育毒性与致畸性骨毒性、心血管毒性凋亡、肝脏毒性纳米材料毒性、神经毒性。

参考阅读

斑马鱼:养在96孔板里的动物模型

参考文献

[1] H. Sukardi, H. T. Chng and E. C. Chan et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol 7 (5), 579 (2011).

[2] A. Nel, T. Xia and H. Meng et al., Acc Chem Res 46 (3), 607 (2013).

[3] R. M. White, J. Cech and S. Ratanasirintrawoot et al., NATURE 471 (7339), 518 (2011).

如果您对斑马鱼应用感兴趣,可以给我们留言或拨打025-58603268