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南京大学娄鑫组揭示斑马鱼胚胎期造血血细胞谱系发生中细胞命运选择的调控新机制


血液系统承担运输氧气和营养物质、维持机体稳态以及防御保护等重要功能,而这些功能的实现依赖于不同类型血液细胞。在斑马鱼到人类等各类脊椎动物中,血液细胞的产生、分化及发育成熟,即造血发育,是一个高度保守、精密协调的持续过程。在胚胎发育过程中,血液前体细胞需要先后多次进行命运选择以保障最终产生正常数量和比例的各类血细胞亚群,胚胎期造血异常会引发诸如白血病、胎儿贫血和再生贫血障碍等多种恶性血液疾病。血液细胞分化中细胞命运选择的控制机制一直是生物学和医学研究的热点,相关研究可以深化我们对各类血液疾病的理解并启发和促进治疗手段的开发。

 

2022年11月,南京大学娄鑫教授团队在Development上在线发表了题为“Blf and drl cluster synergistically regulate cell fate commitment during zebrafish primitive hematopoiesis”的研究论文,该论文以斑马鱼作为模式生物,综合利用分子遗传学、细胞生物学及转录组学等技术解析了blfdrl基因簇调控血液前体细胞命运决定的功能。
 

 

通过构建基因捕获blf功能缺失和drl 4KO基因敲除斑马鱼品系,作者发现同时敲除这5个基因会引起初级红系前体细胞大量凋亡及造血干细胞发育异常,导致严重的红细胞生成障碍(图1)。
 


图1 blfdrl cluster同时缺失引起严重的红细胞生成障碍


此外,blf-/-drl 4KO胚胎呈现以减少中性粒细胞发育为代价的异常巨噬细胞扩增(图2)。
 


图2 blfdrl基因簇协同调控调节初级髓系细胞生成中巨噬细胞与中性粒细胞之间的命运选择
 

对血液前体细胞进行转录组及基因组结合整合分析,作者发现blf和drl基因簇基因作为转录抑制因子,通过限制中间细胞团中促血管生成基因和前部血岛中促单核细胞基因的表达,在两类血液前体细胞中发挥命运选择决定因子的功能(图3)。此外,在生物信息学分析的基础上,作者通过将候选基因表达于blf-/-drl 4KO斑马鱼胚胎中进行拯救筛选,发现小鼠的Zfp932可能是blfdrl簇基因的功能性同源基因。该论文中的研究拓展了造血作用相关领域的前沿,将有助于更好地理解血液疾病的发生过程并有助于研发造血干细胞体外定向分化等新的治疗手段。
 


图3 blfdrl基因簇协同调控斑马鱼初级造血中的命运决定
 

南京大学博士生张雪和博士生杨羽茜为该文共同第一作者,南京大学娄鑫教授为该文通讯作者。该研究得到国家自然基金的资助。