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不知不觉,斑马鱼已经在精准医疗上走了如此远!

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  斑马鱼模型在肿瘤领域的应用已经获得了广泛的认可,但是其在精确肿瘤学中的应用仍处于起步阶段,目前来说还没有直接使用斑马鱼来指导临床患者治疗特异性癌症的案例。然而,相信在不久的将来,这个目标会得到实现。

  其实,经由诱变、转基因和异种移植的经典癌症模型已经在精密肿瘤学的许多方面作出贡献(图1,左),但是斑马鱼癌症模型的出现可以促进了(i)肿瘤发生和转移中参与分子的鉴定和体内验证;(ii)可行性改变和治疗靶标的定义;(iii)发现肿瘤生物标志物和遗传特征作为潜在的诊断和预后指标。

  此外,一些研究已经证明了(iv)利用斑马鱼作为体内药物筛选平台鉴定和测试用于靶向抑制特定途径/改变的药物来更精确和直接地对精确肿瘤学作出贡献的潜力。通过这种方法已经确定了许多可能代表个体化药物的新型靶向药物的小分子。

 

 

  值得注意的是,迅速增加的患者也将斑马鱼推入了治疗个体癌症患者的临床应用的道路上。各种研究已经证实这些模型在(v)体内评估患者预后中的适用性,以及(vi)基于对患者癌细胞异种移植物药物的反应可以进行实时指导和个体化治疗(图1,右)。

  斑马鱼中癌症的建模为精确肿瘤学的发展提供了重要的见解,也为直接临床应用的优势和可行性提供了直接的例子(图2)。

 

 

  迄今为止,已经有了无数的斑马鱼癌症遗传模型,并且数量继续迅速持续增加着。已经使用多种策略开发了遗传癌症模型,包括瞬时、稳定和双重转基因以及各种诱变诱导剂(表2)并向着精准肿瘤学领域的应用前进。

 

 

  自2005年起,人类细胞异种移植到斑马鱼上一直处于技术前沿,而该领域已经得到了迅速发展,利用各种注射部位、发育阶段和移植标本(即人细胞系、患者衍生的原发性癌细胞、患者衍生的肿瘤组织外植体)的异种移植斑马鱼模型(表3)。斑马鱼移植模型提供了研究癌症的许多标志和癌症进展的步骤(例如自我更新、肿瘤诱导的血管生成、侵袭和传播、肿瘤与宿主之间的相互作用以及药物反应)的可能性。

 

 

  举几个近几年出现的有关斑马鱼转移模型的杰出例子(表3)。Stoletov et al.利用实时活体成像技术在48 hpf的斑马鱼胚胎的心包内注入荧光的人类癌细胞借以观察血管内运动和外渗的动态过程,从而为涉及β1整合素、Twist和VEGFA的潜在分子调节过程提供新的见解。

  Matteo et al.通过修改Stoletov的模型来证明神经毡蛋白-2通过与内皮α5整合素相互作用能促进人类胰腺癌和肾细胞癌细胞在斑马鱼中的外渗和转移(图3)。同时证明了斑马鱼外渗模型与哺乳动物转移模型的协同作用,同时也表现出神经毡蛋白-2在小鼠中的转移潜能(图3)。因此,斑马鱼转移模型可以作为验证和支持鼠转移数据的优秀体内平台,反之亦然。

 

 

  研究证明,斑马鱼转移模型已经成为一个有希望的、并且在个性化医疗中的应用是可继续发展的系统。继续开发这些斑马鱼转移模型,以及建立新的基于斑马鱼的精准医疗治疗系统,将加速其在精密肿瘤学应用中的实施。